由于黑龙(王灿 饰)和白虎(陈佳佳 饰)的失职,天庭中的反对派借此加害保生大帝(郑少秋 饰),玉帝(王新民 饰)一怒之下将吴夲隔在虚空中,不得与凡人接触,同时对黑龙白虎发布通缉令。黑龙被瘟君(淳于珊珊 饰)迷了心智,时而认保生大帝为师,时而认瘟君为师,毒性操控着黑龙的妒心,让黑龙时好时坏,一会对二举(郭冬临 饰)如平日一样,一会又对二举做出很多过激举动,虎妹为此对黑龙产生深深的误解。瘟疫再次来袭,人间备受煎熬,被困在虚空界的吴夲心急如焚却无能为力。原来这场瘟疫是李天王(刘军 饰)设的计,名为对二举的第二关考试,实则意在对付保生大帝。三红(廖家仪 饰)发现百草园用于施舍的草药被人无故破坏,同时发生了很多无法解释的事情,瘟疫来袭,棺材铺生意冷淡,在二举家里看见的大夫裴中天和任火旺(公放鸣 饰)却对二人的相识矢口否认。三红感到其中必有玄机。